Yeni ve sahada test edilmiş yeni nesil sivrisinek ağlarının piretrin dirençli sıtma vektörlerine karşı biyolojik etkinliğini değerlendirmek için Güney Benin, Khowe'de bir dizi kulübe tabanlı pilot deneme yürütüldü. Tarlada bekletilmiş cibinlikler 12, 24 ve 36 ay sonra hanelerden kaldırıldı. Tüm ITN'lerden kesilen ağ parçaları kimyasal bileşim açısından analiz edildi ve Khowe vektör popülasyonunda insektisit direncindeki değişiklikleri değerlendirmek için her deneme sırasında duyarlılık biyolojik testleri yapıldı.
Interceptor® G2, diğer ITN'lerden daha iyi performans göstererek, piretrin ve klorfenapir ağlarının diğer ağ türlerine göre üstünlüğünü doğruladı. Yeni ürünler arasında, tüm yeni nesil ITN'ler Interceptor®'dan daha iyi biyoetkililik gösterdi; ancak, piretrin içermeyen bileşiklerin daha kısa süreli dayanıklılığı nedeniyle, bu iyileştirmenin büyüklüğü tarlada yaşlandırıldıktan sonra azaldı. Bu sonuçlar, yeni nesil ITN'lerin böcek öldürücü kalıcılığının artırılması gerektiğini vurgulamaktadır.
Böcek ilacı-işlenmiş cibinlikler (ITN'ler), son 20 yılda sıtma morbiditesini ve mortalitesini azaltmada kritik bir rol oynamıştır. 2004'ten beri dünya çapında 3 milyardan fazla ITN dağıtılmıştır ve modelleme çalışmaları, Sahra altı Afrika'daki sıtma vakalarının %68'inin 2000 ile 2015 yılları arasında önlendiğini göstermektedir. Ne yazık ki, sıtma vektörü popülasyonlarının piretrinlere (ITN'lerde kullanılan standart böcek ilacı sınıfı) direnci önemli ölçüde artmış ve bu temel müdahalenin etkinliğini tehdit etmiştir. Aynı zamanda, sıtma kontrolündeki ilerleme küresel olarak yavaşlamış ve yüksek yük altındaki bir dizi ülke 2015'ten beri sıtma vakalarında artış yaşamıştır. Bu eğilimler, piretrin direnci tehdidini ele almayı ve bu yükü azaltmaya ve iddialı küresel hedeflere ulaşmaya yardımcı olmayı amaçlayan yeni nesil yenilikçi ITN ürünlerinin geliştirilmesini sağlamıştır.
Piyasada şu anda, her biri bir piretroidi, sıtma vektörlerinde piretroit direncini yenebilen başka bir insektisit veya sinerjistle birleştiren üç yeni nesil ITN bulunmaktadır. Son yıllarda, bu cibinliklerin standart piretroit içeren cibinliklere kıyasla epidemiyolojik etkinliğini değerlendirmek ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) önerilerini desteklemek için gerekli kanıtları sağlamak amacıyla bir dizi küme randomize kontrollü çalışma (RCT) yürütülmüştür. Sivrisinek detoksifikasyon enzimlerini inhibe ederek piretroitlerin etkinliğini artıran bir sinerjist olan piperonil butoksit (PBO) ile piretroitleri birleştiren cibinlikler, Tanzanya ve Uganda'da yapılan küme randomize kontrollü çalışmalarda iki ürünün (Olyset® Plus ve PermaNet® 3.0) piretroit içeren cibinliklere kıyasla üstün epidemiyolojik etki göstermesinin ardından, WHO tarafından önerilen ilk cibinlikler olmuştur. Ancak, Batı Afrika'da piretrin-PBO cibinliklerin halk sağlığı değerini belirlemek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır; burada şiddetli piretrin direnci, yalnızca piretrin içeren cibinliklere kıyasla faydalarını azaltabilir.
İnsektisit kalıcılığı genellikle topluluklardan periyodik olarak cibinlik toplayarak ve bunları böceklerle yetiştirilmiş sivrisinek suşları kullanılarak laboratuvar biyolojik deneylerinde test ederek değerlendirilir. Bu deneyler, cibinlik yüzeyindeki insektisitlerin biyoyararlanımını ve etkinliğini zaman içinde karakterize etmek için yararlı olsa da, kullanılan yöntemlerin ve sivrisinek suşlarının içerdikleri insektisitlerin etki biçimine uyarlanması gerektiğinden, yeni nesil cibinliklerin farklı tiplerinin karşılaştırmalı etkililiği hakkında sınırlı bilgi sağlarlar. Deneysel kulübe testi, kullanım sırasında yabani sivrisinek konakçıları ve ev tipi cibinlikler arasındaki doğal etkileşimleri taklit eden koşullar altında dayanıklılık çalışmalarında insektisit uygulanmış cibinliklerin etkinliğini karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için kullanılabilecek alternatif bir yaklaşımdır. Gerçekten de, epidemiyolojik veriler için entomolojik vekiller kullanan son modelleme çalışmaları, bu denemelerde ölçülen sivrisinek ölüm oranları ve beslenme oranlarının, küme RCT'lerinde ITN'lerin sıtma insidansı ve yaygınlığı üzerindeki etkisini tahmin etmek için kullanılabileceğini göstermiştir. Bu nedenle, sahadan toplanan insektisit uygulanmış lenf düğümlerinin küme RCT'lerine dahil edildiği kulübe tabanlı deneysel çalışmalar, insektisit uygulanmış lenf düğümlerinin beklenen yaşam süreleri boyunca karşılaştırmalı biyoetkililiği ve insektisit kalıcılığı hakkında değerli veriler sağlayabilir ve bu çalışmaların epidemiyolojik sonuçlarının yorumlanmasına yardımcı olabilir.
Deneysel kulübe testi, böcek ilacı uygulanmış cibinliklerin etkinliğini değerlendirmek için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen, standartlaştırılmış, simüle edilmiş bir insan yaşam alanıdır. Bu testler, sivrisinek konakçılarının ev cibinlikleriyle etkileşime girdiklerinde karşılaştıkları gerçek dünya maruziyet koşullarını taklit eder ve bu nedenle kullanılmış cibinliklerin beklenen kullanım ömürleri boyunca biyolojik etkinliğini değerlendirmek için son derece uygun bir yaklaşımdır.
Bu çalışmada, deneysel ahırlarda saha koşullarında üç farklı yeni nesil insektisitli sivrisinek ağının (PermaNet® 3.0, Royal Guard® ve Interceptor® G2) entomolojik etkinliği değerlendirilmiş ve standart bir sadece piretrin içeren ağ (Interceptor®) ile karşılaştırılmıştır. İnsektisit uygulanmış bu sivrisinek ağlarının tümü, Dünya Sağlık Örgütü'nün vektör kontrolü için ön yeterlilik listesinde yer almaktadır. Her bir sivrisinek ağının ayrıntılı özellikleri aşağıda verilmiştir:
Mart 2020'de, Benin'in güneyindeki Zou Eyaletindeki kulübe köylerinde, kulübelerde pilot denemeler için tarlada yaşlandırılmış cibinliklerin geniş çaplı bir dağıtım kampanyası gerçekleştirildi. Interceptor®, Royal Guard® ve Interceptor® G2 cibinlikler, çift insektisitli cibinliklerin epidemiyolojik etkinliğini değerlendirmek üzere bir küme RCT'si içinde yer alan bir dayanıklılık gözlem çalışmasının parçası olarak Kove, Zagnanado ve Ouinhi belediyelerindeki rastgele seçilen kümelerden seçildi. PermaNet® 3.0 cibinlikleri, Jija ve Bohicon kasabaları yakınlarındaki Avokanzun köyünden (7°20′ K, 1°56′ D) toplandı ve Ulusal Sıtma Kontrol Programı'nın 2020 kitlesel kampanyası sırasında RCT küme cibinlikleriyle eş zamanlı olarak dağıtıldı. Şekil 1, farklı ITN tiplerinin toplandığı çalışma kümelerinin/köylerinin deneysel kulübe alanlarına göre konumlarını göstermektedir.
Interceptor®, PermaNet® 3.0, Royal Guard® ve Interceptor® G2 ITN'lerinin dağıtımdan 12, 24 ve 36 ay sonra hanelerden çıkarıldığında entomolojik performansını karşılaştırmak için bir pilot kulübe denemesi yürütüldü. Her yıllık zaman noktasında, sahadaki yaşlı ITN'lerin performansı, her türden yeni, kullanılmamış ağlarla ve negatif kontrol olarak işlem görmemiş ağlarla karşılaştırıldı. Her yıllık zaman noktasında, sahada yaşlandırılmış ITN'lerin toplam 54 tekrar örneği ve her türden 6 yeni ITN, günlük uygulama rotasyonuyla 1 veya 2 tekrar kulübe denemesinde test edildi. Her kulübe denemesinden önce, her ITN türündeki yaşlı tarla ağlarının ortalama gözeneklilik indeksi DSÖ önerilerine göre ölçüldü. Günlük kullanımdan kaynaklanan aşınma ve yıpranmayı simüle etmek için, tüm yeni ITN'ler ve işlenmemiş kontrol ağları, DSÖ tavsiyelerine uygun olarak, her uzun yan panelde ikişer, her kısa yan panelde birer adet olmak üzere altı adet 4 x 4 cm delik açılmıştır. Cibinlik, çatı saclarının kenarlarını iplerle kulübe duvarlarının üst köşelerindeki çivilere bağlayarak kulübenin içine yerleştirilmiştir. Her kulübe denemesinde aşağıdaki uygulamalar değerlendirilmiştir:
Tarlada yaşlandırılmış ağlar, ağların kaldırıldığı yıl deneysel kulübelerde değerlendirildi. Kulübe denemeleri aynı yerde Mayıs-Eylül 2021, Nisan-Haziran 2022 ve Mayıs-Temmuz 2023 tarihleri arasında gerçekleştirildi ve ağlar sırasıyla 12, 24 ve 36 ay sonra kaldırıldı. Her deneme, sivrisinek örneklem boyutunu artırmak için iki ardışık tedavi döngüsünün yürütüldüğü 12 ay hariç, bir tam tedavi döngüsü (9 hafta boyunca 54 gece) sürdü. Latin karesi tasarımını takiben, kulübe konumu etkilerini kontrol etmek için uygulamalar deneysel kulübeler arasında haftalık olarak döndürülürken, gönüllüler bireysel konakçıların sivrisinek çekiciliğindeki farklılıkları kontrol etmek için günlük olarak döndürüldü. Sivrisinekler haftada 6 gün toplandı; 7. günde, bir sonraki rotasyon döngüsünden önce, istilaları önlemek için kulübeler temizlendi ve havalandırıldı.
Piretoid dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerine karşı deneysel kulübe tedavisinin birincil etkililik son noktaları ve yeni nesil ITN'nin yalnızca piretoid içeren Interceptor® ağıyla karşılaştırılması şunlardı:
Piretoid dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerine karşı deneysel kulübe tedavisinin ikincil etkililik son noktaları aşağıdaki gibidir:
Kontrol (%) – Tedavi edilen gruba giriş oranında, tedavi edilmeyen gruba kıyasla azalma. Hesaplama şu şekildedir:
Burada Tu, tedavi edilmeyen kontrol grubuna dahil edilen sivrisinek sayısıdır ve Tt, tedavi edilen gruba dahil edilen sivrisinek sayısıdır.
Çalkalanma Oranı (%) – Balkonda toplanan sivrisineklerin oranı olarak ifade edilen, tedaviden kaynaklanan potansiyel tahrişe bağlı çalkalanma oranı.
Kan emme baskılama katsayısı (%), tedavi edilen gruptaki kan emen sivrisineklerin, tedavi edilmeyen kontrol grubuna kıyasla oranındaki azalmayı ifade eder. Hesaplama yöntemi şu şekildedir: Burada Bfu, tedavi edilmeyen kontrol grubundaki kan emen sivrisineklerin oranı, Bft ise tedavi edilen gruptaki kan emen sivrisineklerin oranıdır.
Doğurganlıkta azalma (%) — Tedavi edilen gruptaki doğurgan sivrisineklerin, tedavi edilmeyen kontrol grubuna kıyasla oranındaki azalma. Hesaplama yöntemi şu şekildedir: Burada Fu, tedavi edilmeyen kontrol grubundaki doğurgan sivrisineklerin oranı, Ft ise tedavi edilen gruptaki doğurgan sivrisineklerin oranıdır.
Covè vektör popülasyonlarının direnç profilindeki değişiklikleri zaman içinde izlemek için, WHO, çalışılan ITN'lerde AI'ya duyarlılığı değerlendirmek ve sonuçların yorumlanmasını bilgilendirmek için her deneysel denemenin aynı yılında (2021, 2022, 2023) in vitro ve flakon biyolojik analizler gerçekleştirdi. İn vitro çalışmalarda sivrisinekler, tanımlanmış konsantrasyonlarda alfa-sipermetrin (%0,05) ve deltametrin (%0,05) ile işlenmiş filtre kağıtlarına ve tanımlanmış konsantrasyonlarda CFP (100 μg/şişe) ve PPF (100 μg/şişe) ile kaplanmış şişelere maruz bırakılarak bu insektisitlere duyarlılık değerlendirildi. Piretoid direncinin yoğunluğu, sivrisinekleri 5 kat (%0,25) ve 10 kat (%0,50) farklı alfa-sipermetrin ve deltametrin konsantrasyonlarına maruz bırakarak araştırıldı. Son olarak, PBO sinerjisi ve sitokrom P450 monooksijenaz (P450) aşırı ekspresyonunun piretrin direncine katkısı, sivrisineklerin farklı konsantrasyonlarda α-sipermetrin (%0,05) ve deltametrin (%0,05) ile önceden maruz bırakılması ve PBO'ya (%4) önceden maruz bırakılmasıyla değerlendirildi. WHO tüp testi için kullanılan filtre kağıdı, Universiti Sains Malaysia'dan satın alındı. CFP ve PPF kullanılarak hazırlanan WHO biyolojik deney şişeleri, WHO önerilerine göre hazırlandı.
Biyolojik deneyler için kullanılan sivrisinekler, deney kulübelerinin yakınındaki üreme alanlarından larva aşamasında toplandı ve ardından yetişkinlere kadar büyütüldü. Her zaman noktasında, en az 100 sivrisinek, tüp/şişe başına 4 tekrar ve tüp/şişe başına yaklaşık 25 sivrisinek olacak şekilde, her bir işleme 60 dakika boyunca maruz bırakıldı. Piretoid ve CFP maruziyetleri için, 3-5 günlük beslenmemiş sivrisinekler kullanılırken, PPF için, 5-7 günlük kan emici sivrisinekler, oogenezi uyarmak ve PPF'nin sivrisinek üremesi üzerindeki etkisini değerlendirmek için kullanıldı. Paralel maruziyetler, kontrol olarak silikon yağı emdirilmiş filtre kağıdı, saf PBO (%4) ve aseton kaplı şişeler kullanılarak gerçekleştirildi. Maruziyetin sonunda, sivrisinekler işlenmemiş kaplara aktarıldı ve %10 (a/h) glikoz çözeltisine batırılmış pamuk yününe maruz bırakıldı. Ölüm oranları, piretrin maruziyetinden 24 saat sonra ve CFP ve PPF maruziyetinden sonra 72 saat boyunca her 24 saatte bir kaydedildi. PPF'ye duyarlılığı değerlendirmek için, PPF'ye maruz kalan hayatta kalan sivrisinekler ve ilgili negatif kontroller, gecikmiş ölüm oranları kaydedildikten sonra diseke edildi, yumurtalık gelişimi bileşik bir mikroskop kullanılarak gözlemlendi ve doğurganlık, yumurta gelişiminin Christopher evresine göre değerlendirildi [28, 30]. Yumurtalar Christopher evre V'e tamamen gelişmişse, sivrisinekler doğurgan olarak sınıflandırıldı ve yumurtalar tam olarak gelişmemiş ve I-IV evrelerinde kalmışsa, sivrisinekler kısır olarak sınıflandırıldı.
Yılın her döneminde, DSÖ önerilerinde belirtilen yerlerdeki yeni ve tarlada bekletilmiş ağlardan 30 x 30 cm'lik parçalar kesildi [22]. Kesimden sonra ağlar etiketlendi, alüminyum folyoya sarıldı ve AI'nın kumaşa geçişini önlemek için 4 ± 2 °C'de bir buzdolabında saklandı. Ağlar daha sonra, hizmet ömürleri boyunca toplam AI içeriğindeki değişiklikleri ölçmek üzere kimyasal analiz için Belçika'daki Valon Tarım Araştırma Merkezi'ne gönderildi. Kullanılan analitik yöntemler (Uluslararası Pestisit Analizi Kooperatif Komitesi tarafından önerilen yöntemlere dayanarak) daha önce açıklanmıştır [25, 31].
Deneysel kulübe denemesi verileri için, farklı kulübe bölmelerindeki canlı/ölü, ısıran/ısırmayan ve fertil/steril sivrisineklerin toplam sayıları, her denemedeki her bir muamele için toplanarak çeşitli orantılı sonuçlar (72 saatlik ölüm oranı, ısırma, ektoparazitizm, net tuzaklanma, fertilite) ve bunlara karşılık gelen %95 güven aralıkları (GA) hesaplandı. Bu orantılı ikili sonuçlar için muameleler arasındaki farklar lojistik regresyon kullanılarak analiz edilirken, sayım sonuçları için farklar negatif binom regresyon kullanılarak analiz edildi. Her 12 ayda bir iki muamele rotasyon döngüsü gerçekleştirildiğinden ve bazı muameleler denemeler arasında test edildiğinden, sivrisinek penetrasyon analizleri her bir muamelenin test edildiği gün sayısına göre ayarlandı. Her bir sonuç için yeni ITN de tüm zaman noktaları için tek bir tahmin elde etmek amacıyla analiz edildi. Tedavinin ana açıklayıcı değişkenine ek olarak, her model, bireysel uyuyan ve kulübe çekiciliği, mevsimsellik, cibinlik durumu ve aşırı dağılımdaki farklılıklardan kaynaklanan değişimi kontrol etmek için sabit etkiler olarak kulübe, uyuyan, deneme süresi, ITN açıklık indeksi ve günü dahil etti. Regresyon analizleri, yeni nesil ITN'nin yalnızca piretoid içeren ağ Interceptor® ile karşılaştırıldığında sivrisinek ölüm oranı ve doğurganlık gibi birincil sonuçlar üzerindeki etkisini tahmin etmek için ayarlanmış olasılık oranları (OR) ve buna karşılık gelen %95 güven aralıkları üretti. Modellerden elde edilen P değerleri ayrıca, birincil ve ikincil sonuçların tüm ikili karşılaştırmaları için %5 düzeyinde istatistiksel önemi gösteren kompakt harfler atamak için kullanıldı. Tüm regresyon analizleri Stata sürüm 18'de gerçekleştirildi.
Covese vektör popülasyonlarının duyarlılığı, Dünya Sağlık Örgütü önerileri doğrultusunda in vitro ve şişe biyolojik analizlerinde gözlemlenen ölüm oranı ve doğurganlığa göre yorumlanmıştır. Kimyasal analiz sonuçları, ITN parçalarındaki toplam AI içeriğini ortaya koymuş ve bu da her yıl her zaman noktasında tarlada yaşlandırılmış ağlardaki AI tutma oranını yeni ağlarla karşılaştırmak için kullanılmıştır. Tüm veriler standart formlara manuel olarak kaydedilmiş ve ardından bir Microsoft Excel veritabanına iki kez girilmiştir.
Benin Sağlık Bakanlığı Etik Komiteleri (No. 6/30/MS/DC/DRFMT/CNERS/SA), Londra Hijyen ve Tropikal Tıp Okulu (LSHTM) (No. 16237) ve Dünya Sağlık Örgütü (No. ERC.0003153), gönüllüleri içeren bir pilot kulübe denemesinin yürütülmesini onayladı. Çalışmaya katılmadan önce tüm gönüllülerden yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. Tüm gönüllülere sıtma riskini azaltmak için ücretsiz kemoprofilaksi verildi ve ateş semptomları veya test ürününe karşı olumsuz bir reaksiyon geliştiren herhangi bir gönüllüyü değerlendirmek için deneme boyunca bir hemşire görev başındaydı.
Deneysel kulübelerden elde edilen tam sonuçlar, her deney grubu için canlı/ölü, aç/kanla beslenmiş ve doğurgan/kısır sivrisineklerin toplam sayılarını özetleyerek ve tanımlayıcı istatistikler ek materyal olarak sunulmuştur (Tablo S1).
Benin, Kowa'daki bir deneysel kulübede, yabani piretrin dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerinin kan yoluyla beslenmesi baskılandı. Tedavi edilmemiş kontrollerden ve yeni ağlardan elde edilen veriler, tek bir etkinlik tahmini sağlamak için denemeler arasında bir araya getirildi. Lojistik regresyon analizine göre, ortak harfli sütunlar %5 düzeyinde anlamlı bir farklılık göstermedi (p > 0,05). Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil etmektedir.
Benin, Kowa'da bir deney kulübesine giren yabani piretrin dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerinin ölüm oranı. İşlem görmemiş kontrollerden ve yeni ağlardan elde edilen veriler, tek bir etkinlik tahmini sağlamak için denemeler arasında bir araya getirildi. Lojistik regresyon analizine göre, ortak harfli sütunlar %5 düzeyinde anlamlı bir farklılık göstermedi (p > 0,05). Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil etmektedir.
Olasılık oranı, yeni nesil sivrisinek ağlarıyla yalnızca piretrin içeren sivrisinek ağları arasındaki ölüm oranı farkını ifade eder. Noktalı çizgi, 1'lik bir olasılık oranını temsil eder ve ölüm oranında fark olmadığını gösterir. 1'den büyük bir olasılık oranı, yeni nesil sivrisinek ağlarıyla daha yüksek bir ölüm oranına işaret eder. Yeni nesil sivrisinek ağlarına ait veriler, tek bir etkinlik tahmini üretmek için denemeler genelinde bir araya getirilmiştir. Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Interceptor® test edilen tüm ITN'ler arasında en düşük ölüm oranını gösterse de, sahada yaşlanması vektör ölüm oranı üzerindeki etkisini olumsuz etkilememiştir. Yeni Interceptor® %12 ölüm oranına neden olurken, sahada yaşlandırılmış ağlar 12 ayda (%17, p=0,006) ve 24 ayda (%17, p=0,004) hafif bir iyileşme göstermiş, ardından 36 ayda yeni ağlarla benzer seviyelere geri dönmüştür (%11, p=0,05). Buna karşılık, yeni nesil böcek ilacı uygulanmış ağların ölüm oranları, kullanıma alındıktan sonra zamanla kademeli olarak azalmıştır. Bu azalma en belirgin olarak Interceptor® G2'de görülmüştür; ölüm oranı yeni ağlarla %58'den 12 ayda %36'ya düşmüştür (p< 0,001), 24 ayda %31 (p< 0,001) ve 36 ayda %20 (p< 0,001). Yeni PermaNet® 3.0, ölüm oranında %37'lik bir azalmaya yol açtı ve bu oran 12 ayda %20'ye kadar önemli ölçüde düştü (p< 0,001), 24 ayda %16 (p< 0,001) ve 36 ayda %18 (p< 0,001). Royal Guard® ile benzer bir eğilim gözlemlendi; yeni ağ, ölüm oranında %33'lük bir azalmaya yol açtı ve bunu 12 ayda %21'e ulaşan önemli bir azalma izledi (p< 0,001), 24 ayda %17 (p< 0,001) ve 36 ayda %15 (p< 0,001).
Benin, Kwa'da bir deney kulübesine giren yabani piretrin dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerinin doğurganlığındaki azalma. İşlem görmemiş kontrollerden ve yeni ağlardan elde edilen veriler, tek bir etkinlik tahmini sağlamak için denemeler arasında bir araya getirildi. Ortak harfli çubuklar, lojistik regresyon analizine göre %5 düzeyinde anlamlı bir farklılık göstermedi (p > 0,05). Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Oran oranları, yeni nesil sivrisinek ağlarının doğurganlık oranlarındaki, yalnızca piretrin içeren sivrisinek ağlarına göre farkını ifade eder. Noktalı çizgi, doğurganlık oranlarında fark olmadığını gösteren 1 oranını temsil eder. Oran oranları< 1, yeni nesil cibinliklerde doğurganlıkta daha büyük bir azalma olduğunu göstermektedir. Yeni nesil cibinliklere ilişkin veriler, tek bir etkinlik tahmini üretmek için denemeler genelinde bir araya getirilmiştir. Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil etmektedir.
Gönderim zamanı: 17 Şubat 2025