Güney Benin'deki Khowe'de, yeni ve sahada test edilmiş yeni nesil sivrisinek ağlarının piretrin dirençli sıtma vektörlerine karşı biyolojik etkinliğini değerlendirmek için bir dizi kulübe tabanlı pilot deneme yürütüldü. Sahada yaşlandırılmış ağlar 12, 24 ve 36 ay sonra hanelerden kaldırıldı. Tüm ITN'lerden kesilen ağ parçaları kimyasal bileşim açısından analiz edildi ve her deneme sırasında Khowe vektör popülasyonunda insektisit direncindeki değişiklikleri değerlendirmek için duyarlılık biyolojik testleri yürütüldü.
Interceptor® G2, diğer ITN'lerden daha iyi performans göstererek, piretrin ve klorfenapir ağlarının diğer ağ türlerine göre üstünlüğünü doğruladı. Yeni ürünler arasında, tüm yeni nesil ITN'ler Interceptor®'dan daha iyi biyoetkililik gösterdi; ancak, bu iyileştirmenin büyüklüğü, piretrin olmayan bileşiklerin daha kısa dayanıklılığı nedeniyle sahada yaşlanmadan sonra azaldı. Bu sonuçlar, yeni nesil ITN'lerin böcek öldürücü kalıcılığını iyileştirme ihtiyacını vurgulamaktadır.
Böcek ilacı-işlenmiş sivrisinek ağları (ITN'ler), son 20 yılda sıtma morbiditesini ve mortalitesini azaltmada kritik bir rol oynamıştır. 2004'ten bu yana, dünya çapında 3 milyardan fazla ITN dağıtılmıştır ve modelleme çalışmaları, Sahra Altı Afrika'daki sıtma vakalarının %68'inin 2000 ile 2015 arasında önlendiğini göstermektedir. Ne yazık ki, sıtma vektörü popülasyonlarının piretrinlere (ITN'lerde kullanılan standart böcek ilacı sınıfı) direnci önemli ölçüde artmış ve bu temel müdahalenin etkinliğini tehdit etmiştir. Aynı zamanda, sıtma kontrolündeki ilerleme küresel olarak yavaşlamış ve yüksek yüke sahip bir dizi ülke 2015'ten bu yana sıtma vakalarında artış yaşamıştır. Bu eğilimler, piretrin direnci tehdidini ele almayı ve bu yükü azaltmaya ve iddialı küresel hedeflere ulaşmaya yardımcı olmayı amaçlayan yeni nesil yenilikçi ITN ürünlerinin geliştirilmesini sağlamıştır.
Piyasada şu anda, her biri piretroidi, sıtma vektörlerinde piretroit direncini yenebilen başka bir böcek ilacı veya sinerjistle birleştiren üç yeni nesil ITN bulunmaktadır. Son yıllarda, bu ağların standart piretroit içeren ağlarla karşılaştırıldığında epidemiyolojik etkinliğini değerlendirmek ve Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) önerilerini desteklemek için gerekli kanıtları sağlamak amacıyla bir dizi küme rastgele kontrollü çalışma (RCT) yürütülmüştür. Sivrisinek detoksifikasyon enzimlerini inhibe ederek piretroitlerin etkinliğini artıran bir sinerjist olan piperonil bütoksit (PBO) ile piretroitleri birleştiren yatak ağları, Tanzanya ve Uganda'da küme rastgele kontrollü çalışmalarda iki ürünün (Olyset® Plus ve PermaNet® 3.0) piretroit içeren yatak ağlarına kıyasla üstün epidemiyolojik etki göstermesinin ardından WHO tarafından önerilen ilk ürünler olmuştur. Ancak Batı Afrika'da piretrinli PBO cibinliklerin halk sağlığı değerini belirlemek için daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır; burada piretrinlere karşı ciddi direnç, yalnızca piretrin içeren cibinliklere kıyasla bu cibinliklerin yararlarını azaltabilir.
ITN'lerin böcek öldürücü kalıcılığı genellikle topluluklardan periyodik olarak ağlar toplayarak ve böcek yetiştirilmiş sivrisinek suşları kullanılarak laboratuvar biyolojik analizlerinde test edilerek değerlendirilir. Bu analizler böcek öldürücülerin cibinliklerin yüzeyindeki biyoyararlanımını ve etkinliğini zaman içinde karakterize etmek için yararlı olsa da, kullanılan yöntemler ve sivrisinek suşları içerdikleri böcek öldürücülerin etki biçimine uyarlanması gerektiğinden, farklı tipteki yeni nesil cibinliklerin karşılaştırmalı etkinliği hakkında sınırlı bilgi sağlarlar. Deneysel kulübe testi, kullanım sırasında yabani sivrisinek konakçıları ve ev tipi ağlar arasındaki doğal etkileşimleri taklit eden koşullar altında dayanıklılık çalışmalarında böcek ilacıyla işlenmiş ağların etkinliğini karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için kullanılabilen alternatif bir yaklaşımdır. Gerçekten de, epidemiyolojik veriler için entomolojik vekiller kullanan son modelleme çalışmaları, bu denemelerde ölçülen sivrisinek ölüm oranlarının ve beslenme oranlarının, küme RCT'lerinde ITN'lerin sıtma insidansı ve yaygınlığı üzerindeki etkisini tahmin etmek için kullanılabileceğini göstermiştir. Bu nedenle, sahadan toplanan insektisit uygulanmış lenf düğümlerinin küme RCT'lerine dahil edildiği kulübe tabanlı deneysel çalışmalar, insektisit uygulanmış lenf düğümlerinin beklenen yaşam süreleri boyunca karşılaştırmalı biyoetkililiği ve insektisit kalıcılığı hakkında değerli veriler sağlayabilir ve bu çalışmaların epidemiyolojik sonuçlarının yorumlanmasına yardımcı olabilir.
Deneysel kulübe testi, Dünya Sağlık Örgütü tarafından böcek ilacıyla işlenmiş cibinliklerin etkinliğini değerlendirmek için önerilen standartlaştırılmış simüle edilmiş bir insan yerleşimidir. Bu testler, sivrisinek konakçılarının ev tipi cibinliklerle etkileşime girdiklerinde karşılaştıkları gerçek dünya maruziyet koşullarını taklit eder ve bu nedenle kullanılmış cibinliklerin beklenen hizmet ömürleri boyunca biyolojik etkinliğini değerlendirmek için oldukça uygun bir yaklaşımdır.
Bu çalışma, üç farklı yeni nesil böcek öldürücü sivrisinek ağının (PermaNet® 3.0, Royal Guard® ve Interceptor® G2) deneysel ahırlardaki saha koşullarındaki entomolojik etkinliğini değerlendirdi ve bunları standart bir piretrin-sadece ağ (Interceptor®) ile karşılaştırdı. Böcek öldürücüyle işlenmiş bu sivrisinek ağlarının tümü, vektör kontrolü için WHO ön yeterlilik listesine dahil edilmiştir. Her sivrisinek ağının ayrıntılı özellikleri aşağıda verilmiştir:
Mart 2020'de, pilot denemeler için, Benin'in güneyindeki Zou Eyaletindeki kulübe köylerinde tarlada yaşlandırılmış sivrisinek ağlarının geniş çaplı bir dağıtım kampanyası gerçekleştirildi. Interceptor®, Royal Guard® ve Interceptor® G2 cibinlikleri, çift insektisitli cibinliklerin epidemiyolojik etkinliğini değerlendirmek üzere bir küme RCT içinde yer alan bir dayanıklılık gözlem çalışmasının parçası olarak Kove, Zagnanado ve Ouinhi belediyelerindeki rastgele seçilen kümelerden seçildi. PermaNet® 3.0 cibinlikleri, Ulusal Sıtma Kontrol Programı'nın 2020 kitlesel kampanyası sırasında Jija ve Bohicon kasabaları yakınlarındaki Avokanzun köyünde (7°20′ K, 1°56′ D) toplandı ve RCT küme sivrisinek ağlarıyla eş zamanlı olarak dağıtıldı. Şekil 1, farklı ITN tiplerinin toplandığı çalışma kümelerinin/köylerinin deneysel kulübe alanlarına göre konumlarını göstermektedir.
Interceptor®, PermaNet® 3.0, Royal Guard® ve Interceptor® G2 ITN'lerinin dağıtımdan 12, 24 ve 36 ay sonra evlerden çıkarıldığında entomolojik performansını karşılaştırmak için bir pilot kulübe denemesi yürütüldü. Her yıllık zaman noktasında, sahadaki eski ITN'lerin performansı, her türün yeni, kullanılmamış ağları ve negatif kontrol olarak işlenmemiş ağlarla karşılaştırıldı. Her yıllık zaman noktasında, sahada eskitilmiş ITN'lerin toplam 54 tekrar örneği ve her türden 6 yeni ITN, günlük tedavi rotasyonuyla 1 veya 2 tekrar kulübe denemesinde test edildi. Her kulübe denemesinden önce, her ITN türünün eskitilmiş saha ağlarının ortalama gözeneklilik indeksi WHO önerilerine göre ölçüldü. Günlük kullanımdan kaynaklanan aşınma ve yıpranmayı simüle etmek için, tüm yeni ITN'ler ve işlenmemiş kontrol ağları, WHO önerilerine uygun olarak her uzun yan panelde iki ve her kısa yan panelde bir olmak üzere altı adet 4 x 4 cm delik ile delinmiştir. Cibinlik, çatı saclarının kenarlarını iplerle kulübe duvarlarının üst köşelerindeki çivilere bağlayarak kulübenin içine yerleştirilmiştir. Her kulübe denemesinde aşağıdaki işlemler değerlendirilmiştir:
Tarlada yaşlandırılmış ağlar, ağların çıkarıldığı yıl deneysel kulübelerde değerlendirildi. Kulübe denemeleri aynı yerde Mayıs-Eylül 2021, Nisan-Haziran 2022 ve Mayıs-Temmuz 2023 tarihleri arasında gerçekleştirildi ve ağlar sırasıyla 12, 24 ve 36 ay sonra çıkarıldı. Her deneme, sivrisinek örnek boyutunu artırmak için iki ardışık tedavi döngüsünün yürütüldüğü 12 ay hariç, bir tam tedavi döngüsü (9 hafta boyunca 54 gece) sürdü. Latin kare tasarımına göre, kulübe konumu etkilerini kontrol etmek için uygulamalar deneysel kulübeler arasında haftalık olarak döndürülürken, gönüllüler bireysel konakçıların sivrisinek çekiciliğindeki farklılıkları kontrol etmek için günlük olarak döndürüldü. Sivrisinekler haftada 6 gün toplandı; 7. günde, bir sonraki rotasyon döngüsünden önce, istilaları önlemek için kulübeler temizlendi ve havalandırıldı.
Piretoid dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerine karşı deneysel kulübe tedavisinin birincil etkililik son noktaları ve yeni nesil ITN'nin yalnızca piretoid içeren Interceptor® ağıyla karşılaştırılması şunlardı:
Piretoid dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerine karşı deneysel kulübe tedavisinin ikincil etkililik son noktaları aşağıdaki gibidir:
Sınırlama (%) – tedavi edilen gruba, tedavi edilmeyen gruba kıyasla giriş oranındaki azalma. Hesaplama şu şekildedir:
Burada Tu, tedavi edilmeyen kontrol grubuna dahil edilen sivrisinek sayısıdır ve Tt, tedavi edilen gruba dahil edilen sivrisinek sayısıdır.
Çalkalanma Oranı (%) – Balkonda toplanan sivrisineklerin oranı olarak ifade edilen, tedaviden kaynaklanan potansiyel tahrişe bağlı çalkalanma oranı.
. Kan emme baskılama katsayısı (%) tedavi edilen gruptaki kan emen sivrisineklerin tedavi edilmeyen kontrol grubuna göre oranındaki azalmadır. Hesaplama yöntemi şu şekildedir: Bfu tedavi edilmeyen kontrol grubundaki kan emen sivrisineklerin oranıdır ve Bft tedavi edilen gruptaki kan emen sivrisineklerin oranıdır.
Doğurganlıkta azalma (%) — tedavi edilen gruptaki doğurgan sivrisineklerin tedavi edilmeyen kontrole göre oranındaki azalma. Hesaplama yöntemi şu şekildedir: burada Fu tedavi edilmeyen kontrol grubundaki doğurgan sivrisineklerin oranıdır ve Ft tedavi edilen gruptaki doğurgan sivrisineklerin oranıdır.
Covè vektör popülasyonlarının direnç profilindeki değişiklikleri zaman içinde izlemek için, WHO, çalışılan ITN'lerde AI'ya duyarlılığı değerlendirmek ve sonuçların yorumlanmasını bilgilendirmek için her deneysel kulübe denemesinin aynı yılında (2021, 2022, 2023) in vitro ve şişe biyolojik analizleri gerçekleştirdi. İn vitro çalışmalarda sivrisinekler, tanımlanmış konsantrasyonlarda alfa-sipermetrin (%0,05) ve deltametrin (%0,05) ile işlenmiş filtre kağıtlarına ve bu insektisitlere duyarlılığı değerlendirmek için tanımlanmış konsantrasyonlarda CFP (100 μg/şişe) ve PPF (100 μg/şişe) ile kaplanmış şişelere maruz bırakıldı. Piretoid direncinin yoğunluğu, sivrisinekleri 5 kat (%0,25) ve 10 kat (%0,50) farklı α-sipermetrin ve deltametrin konsantrasyonlarına maruz bırakarak araştırıldı. Son olarak, PBO sinerjisinin ve sitokrom P450 monooksijenaz (P450) aşırı ekspresyonunun piretrin direncine katkısı, sivrisinekleri farklı konsantrasyonlarda α-sipermetrin (%0,05) ve deltametrin (%0,05) ile önceden maruz bırakarak ve PBO'ya (%4) önceden maruz bırakarak değerlendirildi. WHO tüp testi için kullanılan filtre kağıdı Universiti Sains Malaysia'dan satın alındı. CFP ve PPF kullanan WHO biyolojik deney test şişeleri WHO önerilerine göre hazırlandı.
Biyolojik deneyler için kullanılan sivrisinekler, deney kulübelerinin yakınındaki üreme alanlarından larva aşamasında toplandı ve daha sonra yetişkinlere kadar büyütüldü. Her zaman noktasında, en az 100 sivrisinek, tüp/şişe başına 4 tekrar ve tüp/şişe başına yaklaşık 25 sivrisinek olacak şekilde 60 dakika boyunca her işleme maruz bırakıldı. Piretoid ve CFP maruziyetleri için, 3-5 günlük beslenmemiş sivrisinekler kullanılırken, PPF için, 5-7 günlük kan emici sivrisinekler, oogenezi uyarmak ve PPF'nin sivrisinek üremesi üzerindeki etkisini değerlendirmek için kullanıldı. Paralel maruziyetler, kontrol olarak silikon yağı emdirilmiş filtre kağıdı, saf PBO (%4) ve aseton kaplı şişeler kullanılarak gerçekleştirildi. Maruziyetin sonunda, sivrisinekler işlenmemiş kaplara aktarıldı ve %10 (ağırlık/hacim) glikoz solüsyonuna batırılmış pamuk yününe maruz bırakıldı. Ölüm oranı, piretrin maruziyetinden 24 saat sonra ve CFP ve PPF maruziyetinden sonra 72 saat boyunca her 24 saatte bir kaydedildi. PPF'ye duyarlılığı değerlendirmek için, gecikmiş ölüm oranı kaydedildikten sonra hayatta kalan PPF'ye maruz kalan sivrisinekler ve karşılık gelen negatif kontroller diseke edildi, yumurtalık gelişimi bileşik bir mikroskop kullanılarak gözlendi ve doğurganlık, yumurta gelişiminin Christophers aşamasına göre değerlendirildi [28, 30]. Yumurtalar Christophers V aşamasına tamamen geliştiyse, sivrisinekler doğurgan olarak sınıflandırıldı ve yumurtalar tam olarak gelişmemişse ve I-IV aşamalarında kalmışsa, sivrisinekler kısır olarak sınıflandırıldı.
Yılın her bir zaman noktasında, WHO önerilerinde belirtilen yerlerde yeni ve tarlada yaşlandırılmış ağlardan 30 × 30 cm'lik parçalar kesildi [22]. Kesildikten sonra ağlar etiketlendi, alüminyum folyoya sarıldı ve AI'nın kumaşa geçmesini önlemek için 4 ± 2 °C'de bir buzdolabında saklandı. Daha sonra ağlar, hizmet ömürleri boyunca toplam AI içeriğindeki değişiklikleri ölçmek için kimyasal analiz için Belçika'daki Valon Tarım Araştırma Merkezi'ne gönderildi. Kullanılan analitik yöntemler (Uluslararası Pestisit Analizi Kooperatif Komitesi tarafından önerilen yöntemlere dayalı olarak) daha önce açıklanmıştır [25, 31].
Deneysel kulübe deneme verileri için, farklı kulübe bölmelerindeki canlı/ölü, ısıran/ısırmayan ve fertil/steril sivrisineklerin toplam sayıları, her denemedeki her bir muamele için toplanarak çeşitli orantılı sonuçlar (72 saatlik ölüm oranı, ısırma, ektoparazitizm, net tuzaklanma, fertilite) ve bunlara karşılık gelen %95 güven aralıkları (GA) hesaplandı. Bu orantılı ikili sonuçlar için muameleler arasındaki farklar lojistik regresyon kullanılarak analiz edilirken, sayım sonuçları için farklar negatif binom regresyon kullanılarak analiz edildi. Her 12 ayda bir iki muamele rotasyon döngüsü gerçekleştirildiği ve bazı muameleler denemeler arasında test edildiği için, sivrisinek penetrasyon analizleri her bir muamelenin test edildiği gün sayısına göre ayarlandı. Her bir sonuç için yeni ITN, tüm zaman noktaları için tek bir tahmin elde etmek üzere analiz edildi. Tedavinin ana açıklayıcı değişkenine ek olarak, her model kulübe, uyuyan, deneme süresi, ITN açıklık indeksi ve günü, bireysel uyuyan ve kulübe çekiciliğindeki farklılıklar, mevsimsellik, cibinlik durumu ve aşırı dağılım nedeniyle oluşan değişimi kontrol etmek için sabit etkiler olarak içeriyordu. Regresyon analizleri, yeni nesil ITN'nin, yalnızca piretrin içeren ağ Interceptor® ile karşılaştırıldığında sivrisinek ölüm oranı ve doğurganlık birincil sonuçları üzerindeki etkisini tahmin etmek için ayarlanmış olasılık oranları (OR) ve karşılık gelen %95 güven aralıkları üretti. Modellerden elde edilen P değerleri ayrıca, birincil ve ikincil sonuçların tüm çiftler halinde karşılaştırmaları için %5 düzeyinde istatistiksel önemi gösteren kompakt harfler atamak için kullanıldı. Tüm regresyon analizleri Stata sürüm 18'de gerçekleştirildi.
Covese vektör popülasyonlarının duyarlılığı, Dünya Sağlık Örgütü önerilerine göre in vitro ve şişe biyolojik analizlerinde gözlenen ölüm oranı ve doğurganlığa göre yorumlandı. Kimyasal analiz sonuçları, her yıl her zaman noktasında yeni ağlarla karşılaştırıldığında sahada yaşlandırılmış ağlardaki AI tutma oranını hesaplamak için kullanılan ITN parçalarındaki toplam AI içeriğini sağladı. Tüm veriler standart formlara manuel olarak kaydedildi ve ardından bir Microsoft Excel veritabanına iki kez girildi.
Benin Sağlık Bakanlığı Etik Komiteleri (No. 6/30/MS/DC/DRFMT/CNERS/SA), Londra Hijyen ve Tropikal Tıp Okulu (LSHTM) (No. 16237) ve Dünya Sağlık Örgütü (No. ERC.0003153), gönüllüleri içeren bir pilot kulübe denemesinin yürütülmesini onayladı. Çalışmaya katılmadan önce tüm gönüllülerden yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. Tüm gönüllülere sıtma riskini azaltmak için ücretsiz kemoprofilaksi verildi ve ateş semptomları veya test ürününe karşı olumsuz reaksiyon geliştiren herhangi bir gönüllüyü değerlendirmek için deneme boyunca bir hemşire görev başındaydı.
Deneysel kulübelerden elde edilen tam sonuçlar, her deney grubu için canlı/ölü, aç/kanla beslenmiş ve doğurgan/kısır sivrisineklerin toplam sayılarını özetleyerek ve tanımlayıcı istatistikler ek materyal olarak sunulmuştur (Tablo S1).
Benin, Kowa'daki deneysel bir kulübede, yabani piretrin dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerinin kanla beslenmesi bastırıldı. Tedavi edilmemiş kontrollerden ve yeni ağlardan elde edilen veriler, tek bir etkinlik tahmini sağlamak için denemeler arasında bir araya getirildi. Lojistik regresyon analiziyle, ortak harflerin bulunduğu sütunlar %5 düzeyinde önemli ölçüde farklı değildi (p > 0,05). Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Benin, Kowa'daki bir deneysel kulübeye giren yabani piretrin dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerinin ölüm oranı. Tedavi edilmemiş kontrollerden ve yeni ağlardan elde edilen veriler, tek bir etkinlik tahmini sağlamak için denemeler arasında bir araya getirildi. Lojistik regresyon analiziyle, ortak harflerin bulunduğu sütunlar %5 düzeyinde önemli ölçüde farklı değildi (p > 0,05). Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Olasılık oranı, yeni nesil sivrisinek ağlarıyla yalnızca piretrin içeren sivrisinek ağlarıyla karşılaştırıldığında ölüm oranındaki farkı tanımlar. Noktalı çizgi, ölüm oranında fark olmadığını gösteren 1'lik bir olasılık oranını temsil eder. 1'den büyük bir olasılık oranı, yeni nesil sivrisinek ağlarıyla daha yüksek ölüm oranını gösterir. Yeni nesil sivrisinek ağlarına ilişkin veriler, tek bir etkinlik tahmini üretmek için denemeler arasında bir araya getirildi. Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Interceptor® test edilen tüm ITN'lerin en düşük ölüm oranını göstermesine rağmen, sahada yaşlanma vektör ölüm oranı üzerindeki etkisini olumsuz yönde etkilememiştir. Aslında, yeni Interceptor® %12 ölüm oranına neden olurken, sahada yaşlandırılmış ağlar 12 ayda (%17, p=0,006) ve 24 ayda (%17, p=0,004) hafif bir iyileşme gösterdi ve 36 ayda yeni ağlara benzer seviyelere geri döndü (%11, p=0,05). Buna karşılık, böcek ilacıyla işlem görmüş ağların yeni nesli için ölüm oranları, konuşlandırıldıktan sonra zamanla kademeli olarak azaldı. Azalma en belirgin şekilde Interceptor® G2 ile görüldü; burada ölüm oranı yeni ağlarla %58'den 12 ayda %36'ya düştü (p< 0,001), 24 ayda %31 (p< 0,001) ve 36 ayda %20 (p< 0,001). Yeni PermaNet® 3.0, ölüm oranında %37'lik bir azalmaya yol açtı ve bu oran 12 ayda %20'ye önemli ölçüde düştü (p< 0,001), 24 ayda %16 (p< 0,001) ve 36 ayda %18 (p< 0,001). Royal Guard® ile benzer bir eğilim gözlemlendi; yeni ağ, %33 oranında ölüm oranında azalmaya yol açtı ve bunu 12 ayda %21'e önemli bir düşüş izledi (p< 0,001), 24 ayda %17 (p< 0,001) ve 36 ayda %15 (p< 0,001).
Benin, Kwa'daki bir deneysel kulübeye giren yabani piretrin dirençli Anopheles gambiae sivrisineklerinin doğurganlığındaki azalma. Tedavi edilmemiş kontrollerden ve yeni ağlardan elde edilen veriler, tek bir etkinlik tahmini sağlamak için denemeler arasında bir araya getirildi. Ortak harflerin bulunduğu çubuklar, lojistik regresyon analizine göre %5 düzeyinde önemli ölçüde farklı değildi (p > 0,05). Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Oran oranları, yeni nesil sivrisinek ağlarıyla yalnızca piretrin içeren sivrisinek ağları arasındaki doğurganlık farkını tanımlar. Noktalı çizgi, doğurganlıkta fark olmadığını gösteren 1 oranını temsil eder. Oran oranları< 1 yeni nesil cibinliklerde doğurganlıkta daha büyük bir azalma olduğunu gösterir. Yeni nesil cibinliklere ilişkin veriler, tek bir etkinlik tahmini üretmek için denemeler arasında bir araya getirildi. Hata çubukları %95 güven aralıklarını temsil eder.
Gönderi zamanı: 17-Şub-2025