Böcek ilacıTarım, veterinerlik ve halk sağlığı açısından önemli olan hastalık taşıyan eklembacaklılardaki direnç, küresel vektör kontrol programları için ciddi bir tehdit oluşturmaktadır. Önceki çalışmalar, kan emici eklembacaklı vektörlerin, tirozin metabolik yolundaki ikinci enzim olan 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenaz (HPPD) inhibitörleri içeren kanı yuttuklarında yüksek ölüm oranlarına maruz kaldığını göstermiştir. Bu çalışma, sıtma gibi geleneksel hastalıkları, dang humması ve Zika virüsü gibi yeni ortaya çıkan bulaşıcı hastalıkları ve oropuche virüsü ve ursutu virüsü gibi yeni ortaya çıkan viral tehditleri taşıyanlar da dahil olmak üzere üç önemli sivrisinek vektör türüne karşı β-triketon herbisitlerdeki HPPD inhibitörlerinin etkinliğini incelemiştir.Bu türler arasında hem piretroidlere duyarlı hem de piretroidlere dirençli sivrisinekler bulunmaktaydı.
Kan emici sivrisinekler işlem görmüş yüzeylerle temas ettiğinde, yalnızca nitisidon (mesotrion, sülfadiazin veya tiametoksam değil) önemli sivrisinek kontrol aktivitesi göstermiştir. Böcek ilacına duyarlı Anopheles gambiae sivrisinekleri ile çoklu direnç mekanizmalarına sahip sivrisinek türleri arasında nitisidona duyarlılık açısından önemli bir fark bulunmamıştır. Bileşik, test edilen üç sivrisinek türünün tümüne karşı tutarlı etkinlik göstermiş olup, bu da önemli hastalık vektörlerine karşı geniş spektrumlu aktiviteye işaret etmektedir.
Bu çalışma, nitisidonun, mevcut Böcek İlacı Direnci Eylem Komitesi (IRAC) sınıflandırmalarından farklı, kan sindirim sürecini hedef alan yeni bir etki mekanizmasına sahip olduğunu göstermektedir. Nitisidonun dirençli suşlara karşı etkinliği ve ilaçlı sivrisinek ağları ve iç mekan böcek ilacı püskürtme gibi mevcut vektör kontrol önlemleriyle entegre olma potansiyeli, onu sıtma, dang humması, Zika virüsü hastalığı ve diğer ortaya çıkan viral hastalıklar için önleme ve kontrol stratejilerini genişletmek için ideal bir aday haline getirmektedir.
İlginç bir şekilde, standart Dünya Sağlık Örgütü biyolojik testleri, kan emici sivrisinekler için ölümcül olmayan insektisitlerin ayırt edici konsantrasyonlarını test etmek için yalnızca şekerle beslenmiş sivrisinekleri kullanır.[38] Bu, kalıntı etkinliği ve direnç gelişimini etkileyebilecek kan emici ve kan emici olmayan sivrisinekler arasındaki etkili dozlardaki potansiyel farklılıkları dikkate almanın önemini vurgular. Ayırt edici dozlar (DD'ler) tipik olarak kan emici sivrisinekler için LD99 değerlerine göre belirlense de, böcek fizyolojisindeki farklılıklar duyarlılıklarını etkileyebilir ve bu nedenle yalnızca kan emici sivrisinekleri test etmek, direnç seviyelerinin aralığını tam olarak yansıtmayabilir.
Bu çalışma, sivrisineklerin duvara konmasını simüle eden ve uzun süreli etkili böcek ilaçlarıyla (IRS) iç mekan uygulamaları için hedef görevi gören bir kan emme testinde üç sivrisinek türünün (Anopheles gambiae, Aedes aegypti ve Culex quinquefasciatus) etkinliğine odaklanmıştır. Tüm dişi sivrisinekler, nitisidon kaplı yüzeylerle temas ettiklerinde öldüler, ancak diğer HPPD β-triketon inhibitörleriyle ölmediler. Sivrisinek bacakları tarafından HPPD inhibitörlerinin emiliminden yararlanmak, böcek ilacı direncini aşmak ve vektör kontrolünü iyileştirmek için umut vadeden bir strateji temsil etmektedir. Bu çalışma, mevcut böcek ilacı spreylerine alternatif olarak uzun süreli etkili böcek ilaçlarıyla iç mekan uygulamaları için nitisidonun daha fazla araştırılması ve geliştirilmesi ihtiyacını desteklemektedir.
Nitisidonun harici bir insektisit olarak etkinliğini değerlendirmek için üç yöntem karşılaştırıldı. Topikal uygulama, böcek bacağına uygulama ve şişe uygulaması yöntemlerinin yanı sıra uygulama yöntemi, insektisit uygulama yöntemi ve maruz kalma süresi arasındaki farklılıklar analiz edildi.
Ancak, en yüksek dozda New Orleans ve Mukhza arasındaki ölüm oranlarındaki farklılığa rağmen, diğer tüm konsantrasyonlar 24 saat sonra New Orleans'ta (duyarlı) Mukhza'ya (dirençli) göre daha etkiliydi.
Yenilikçi vektör kontrol stratejilerini araştırmak için, yeni insektisit bileşikleri keşfetmenin umut vadeden bir yaklaşımı, araştırmayı sinir sistemi ve detoksifikasyon genlerinin geleneksel hedeflerinin ötesine, böceklerin kan emme mekanizmalarını da içerecek şekilde genişletmektir. Önceki çalışmalar, nitisidonun kan emici böcekler tarafından yutulduktan sonra veya topikal uygulama (bir çözücü kullanılarak) sonrasında epidermal emilimden sonra toksik olduğunu göstermiştir.
Birden fazla tespit yönteminden elde edilen verilerin entegre edilmesi, insektisit etkinliği değerlendirmelerinin güvenilirliğini artırabilir. Bununla birlikte, dikkate alınan üç yöntemden, topikal uygulama yönteminin gerçek saha koşullarını en az temsil eden yöntem olduğu belirtilmelidir. Sulu bir çözelti kullanılarak sivrisineklerin toraksına doğrudan insektisit uygulanması, Anopheles gambiae sl.'ye tipik maruz kalmayı taklit etmez [47], ancak Anopheles'in belirli bir bileşiğe duyarlılığının yaklaşık bir göstergesini sağlayabilir. Hem cam plaka hem de şişe yöntemleri biyolojik aktiviteyi bacak teması yoluyla ölçse de, sonuçları doğrudan karşılaştırılabilir değildir. Maruz kalma süresi ve yüzey kaplamasındaki farklılıklar, her tespit yöntemiyle gözlemlenen ölüm oranını önemli ölçüde etkileyebilir; bu nedenle, insektisit etkinliğini doğru bir şekilde değerlendirmek için uygun bir tespit yöntemi seçmek çok önemlidir.
Kalıcı etkili insektisit (RIA) püskürtme, sivrisineklerin beslenme sonrası dinlenme davranışından yararlanarak, işlenmiş yüzeylerle temas ettiklerinde insektisitleri yutmalarına neden olur. İnsektisit bozunması, yetersiz püskürtme kapsamı ve işlenmiş yüzeylerin işlenmesi (örneğin, işlemden sonra duvarların yıkanması) RIA'nın etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir. Bu sorunlar iki zorluğa yol açar: (1) sivrisinekler ölümcül olmayan dozlara maruz kalmaya dayanabilir; ve (2) direnç öncelikle ölümcül seçilim tarafından yönlendirilse de, ölümcül olmayan dozlara tekrarlanan maruz kalma, bazı dirençli bireylerin hayatta kalmasına ve azalmış duyarlılıkla ilişkili alellerin korunmasına izin vererek direncin evrimini teşvik edebilir [54]. Endüstri standardı şekerle beslenen sivrisinekler yerine kanla beslenen sivrisinekler kullandığımız için, daha önce yayınlanmış verilerle doğrudan karşılaştırma mümkün değildi. Bununla birlikte, nitisidonun ayırt edici dozunun (DD) ve doz-yanıt eğrisi şeklinin diğer bileşiklere ait verilerle karşılaştırılması [47] cesaret vericidir. Ayırt edici doz, sabit bir maruz kalma süresini ve şişeye uygulanan insektisit miktarını, pençedeki gerçek temas süresine bağlı olarak adsorbe edilen bileşik miktarıyla birleştirir. Bu sonuçlara dayanarak, nitisidon, tiametoksam, spinosad, mefenoksam ve dinotefuran'dan daha güçlüdür [47], bu da onu daha fazla optimizasyon gerektiren yeni iç mekan insektisit formülasyonları için ideal bir aday haline getirir. Doz-yanıt eğrisinin eğimini (Şekil 3'teki LC95 ve LC50 eğimlerinin hesaplanmasıyla yaklaşık olarak belirlenmiştir) dikkate alarak, nitisidonun en dik eğriye sahip olduğu ve yüksek etkinliğini gösterdiği görülmüştür. Bu, nitisidonun kan emme ve başka bir dipteran vektör olan tsetse sineği (Glossina morsitans morsitans) üzerindeki topikal testlerinde yapılan önceki çalışmalarla tutarlıdır [26]. Kissou sivrisineklerini (Şekil S1A) veya New Orleans sivrisineklerini (Şekil S1B) beslenmeden önce nitisidona maruz bırakarak (cam plaka testi kullanarak) nitisidonun etkinliğini kısaca test ettik. Nitisidon, beslenmeden önce nitisidonla işlem görmüş bir duvara konan sivrisineklerin senaryosunu simüle eden bacaklarda etkili kaldı; bu durum daha fazla araştırma gerektiriyor. Nitisidonun (ve diğer HPPD inhibitörlerinin) bacaklardaki etkinliği, diğer insektisitlerde açıklandığı gibi [44, 55], kolza tohumu metil esteri (RME) gibi adjuvanlarla kombinasyon yoluyla artırılabilir. Beslenmeden önce *Gnaphalium affine* üzerindeki RME etkilerini test ederek (Şekil S2), 5 mg/m² konsantrasyonunda, RME gibi adjuvanlarla kombinasyonun sivrisinek ölüm oranını önemli ölçüde artırdığını bulduk.
Formüle edilmemiş nitisidonun çeşitli dirençli suşlardaki sivrisinek öldürme kinetiği ilgi çekicidir. VK7 2014 suşunun daha yavaş ölüm oranı, kalınlaşmış epidermis, azalmış kan tüketimi veya hızlanmış kan sindirimi gibi faktörlerden kaynaklanıyor olabilir; bu faktörleri araştırmadık. Nitisidon, dirençli Culex muheza sivrisinek suşuna karşı düşük toksisite gösterdi ve bu da daha yüksek konsantrasyonlarda (25 ila 125 mg/m²) daha fazla çalışma yapılması gerektiğini düşündürmektedir. Ayrıca, Culex'e benzer şekilde, Aedes sivrisinekleri Anopheles'e göre nitisidona daha az duyarlıdır; bu da iki tür arasında kan tüketimi ve sindirim hızı açısından fizyolojik farklılıklar olduğunu gösterebilir [27]. Bu farklılıklar, kanla aktive olan insektisitleri değerlendirirken türe özgü özelliklerin anlaşılmasının önemini vurgulamaktadır. Kan bağımlı ve gecikmeli etkisine rağmen, nitisidon sivrisinekler yumurta bırakmadan önce etki gösterebildiği veya genel doğurganlıklarını azaltabildiği için pratik bir değere sahip olabilir. 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenazı (HPPD) inhibe ederek tirozin bozunma yolunu hedef alan benzersiz etki mekanizması nedeniyle, nitisidon kapsamlı bir vektör kontrol stratejisinin parçası olarak umut vaat etmektedir. Bununla birlikte, hedef bölgedeki mutasyonlar veya metabolik adaptasyonlar nedeniyle ilaç direncinin gelişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve bu mekanizmaları araştırmak için şu anda daha fazla araştırma yürütülmektedir.
Sonuçlarımız, nitisidonun kan emen sivrisinekleri bacak teması yoluyla öldürdüğünü göstermektedir; bu mekanizma mesotrion, sülfadiazin ve tiametoksamda gözlemlenmemiştir. Bu öldürücü etki, piretroidler, organoklorürler ve potansiyel karbamatlar dahil olmak üzere diğer insektisit sınıflarına duyarlı veya yüksek dirençli sivrisinek türleri arasında ayrım yapmaz. Dahası, nitisidonun epidermal emilim verimliliği Anopheles türleriyle sınırlı değildir; bu, Culex pipiens pallens ve Aedes aegypti'ye karşı etkinliğiyle doğrulanmıştır. Verilerimiz, örneğin epidermal emilimi kimyasal olarak artırarak veya yardımcı maddeler kullanarak nitisidonun emilimini optimize etmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu desteklemektedir. Eşsiz etki mekanizması sayesinde, nitisidon dişi sivrisineklerin kan emme davranışını etkili bir şekilde kullanır. Bu, özellikle piretroid direncinin hızla yayılmasıyla geleneksel sivrisinek kontrol yöntemlerinin zayıfladığı bölgelerde, uzun süreli insektisit etkisine sahip yenilikçi iç mekan insektisit spreyleri ve sivrisinek ağları için ideal bir aday haline getirir.
Yayın tarihi: 23 Aralık 2025